Drug design rationnel et cibles thérapeutiques complexes 

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Le DPM dispose d'expertises et d'infrastructures dédiées au support des activités de « drug design » rationnel construit à partir d'une cible identifiée. L'emphase est placée dans ce projet sur l'optimisation et la pharmacomodulation de composés pour des approches émergentes impliquant des cibles et des modes d'interaction complexes, comme les métalloenzymes, les interactions protéine-protéine ou la mise en place de stratégies multi-cibles. Dans ce cadre, l'apport de la modélisation moléculaire (docking et dynamique moléculaires) est particulièrement précieux ; la participation d'un membre de l'équipe spécialisé dans les approches rationnelles et chémoinformatiques permet d'assurer la robustesse et la pertinence des travaux menés.

Les métalloenzymes, notamment, constituent des cibles souvent difficiles à traiter en modélisation moléculaire, à cause de la présence de métaux de transitions aux propriétés électroniques mal décrites par les logiciels classiques. Plusieurs stratégies sont donc élaborées dans le cadre du projet afin de surmonter ces difficultés : la combinaison d'un criblage virtuel de fragments en QM/MM avec un criblage réel réalisé sur la protéine et observé par RMN (ciblage de NDM-1, résistance bactérienne), ou la modélisation en QM/MM des interactions entre potentiels inhibiteurs et modèles d'homologie (ciblage de la tyrosinase humaine, mélanome et applications dermocosmétiques), par exemple (axe « Combinaison de stratégies pour cibler les métalloenzymes »).

Les spécificités des approches basées sur la structure pour identifier des inhibiteurs d'interactions protéine-protéine sont également peu supportées par les logiciels classiques de modélisation. Plusieurs stratégies sont donc explorées. Une première approche combinant criblage haut débit et RMN permet l'identification d'inhibiteurs de l'interface TFPI–FXa. Une seconde étude s'intéresse à la sélectivité d'inhibiteurs de BET (BD2 vs. BD1) à travers l'étude de ligands co-cristallisés et des données issues de la littérature (axe « Découverte d'inhibiteurs sélectifs des interactions protéine-protéine »).

Enfin, les ligands conçus pour atteindre plusieurs cibles à la fois offrent un nouvel espoir de traitement pour des pathologies multifactorielles complexes comme la maladie d'Alzheimer (AD). Les cibles dont la structure a été résolue sont en particulier considérées dans ce projet, comme les cholinestérases ou les peptides amyloïdes. L'optimisation d'une série d'hybrides indolizine-pyridium, possédant déjà plusieurs activités dans le cadre d'AD, a pour objectif d'inclure de nouvelles cibles dans l'approche, comme BACE-1, MAO ou GSK-3, avec l'aide du docking moléculaire (axe « Exploration de stratégies multi-cibles pour le traitement de pathologies complexes »).

Jean-Luc DECOUT, Yung-Sing WONG, Martine DEMEUNYNCK, Isabelle BAUSSANNE, Marine PEUCHMAUR, Basile PERES, Benjamin BOUCHERLE, Romain HAUDECOEUR, Aline THOMAS

Mots-clés : Dynamique Moléculaire, In silico Drug Design, Pharmacomodulation, Modélisation Moléculaire, Cancer, Antibiotiques, Chimiorésistance, Mucoviscidose, Hétérocycles, Cibles difficiles

Publications

  • Article • Chromones bearing amino acid residues: Easily accessible and potent inhibitors of the breast cancer resistance protein ABCG2 [Full paper ]

    E. Roussel, A. Moréno, N. Altounian, C. Philouze, B. Pérès, A. Thomas, O. Renaudet, P. Falson, A. Boumendjel

    Eur. J. Med. Chem. 2020, 202, 112503

  • Article • Advances in the Design of Genuine Human Tyrosinase Inhibitors for Targeting Melanogenesis and Related Pigmentations [Full paper ]

    Brayan Roulier, Basile Pérès, Romain Haudecoeur

    J. Med. Chem. 2020, in press

  • Article • Targeting different binding sites in the CFTR structures allows to synergistically potentiate channel activity [Full paper ]

    L. Froux, A. Elbahnsi, B. Boucherle, A. Billet, N. Baatallah, B. Hoffmann, J. Alliot, R. Zelli, W. Zeinyeh, R. Haudecoeur, A. Fortuné, S. Mirval, C. Simard, P. Lehn, J.-P. Mornon, I. Callebaut, J.-L. Décout

    Eur. J. Med. Chem. 2020, 190, 112116

  • Article • Molecular analysis of the massive GSH transport mechanism mediated by the human Multidrug Resistant Protein 1 

    R. Nasr, D. Lorendeau, R. Khonkarn, L. Dury, B. Pérès, A. Boumendjel, Z. L. Johnson, J. Chen, J.-C. Cortay, P. Falson, V. Chaptal, H. Baubichon-Cortay.

    Scientific Reports, 2019, accepted